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一、前言

為確保所申請藥品之質量，需執(zhí)行安定性試驗以推定其有效期間1。同時參照國際協(xié)調(diào)會議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use, ICH）之指引，特修訂并取代本署87.7.22公告之衛(wèi)署藥字第87041838號「藥品安定性試驗基準」。

1.本基準適用以下藥品種類：

（1）新藥（新成分、新使用途徑及新療效復方藥品2）

（2）新劑型3、新劑量與學名藥。

2.本基準包括加速試驗4及長期試驗5。

3.本基準乃為安定性試驗之一般規(guī)定，若送審資料與本基準有出入時，廠商則需提出科學之根據(jù)及支持其變更之各項資料。或與主管機關協(xié)商之情況下，廠商亦可采用替代的試驗方法。

二、目的

安定性試驗乃在研究藥品質量受到環(huán)境因素如溫度、濕度及光線等之影響隨時間變化之關系，研究出藥品降解曲線，據(jù)以推定有效期間，確保藥品使用時的有效性及安全性。

三、新藥（新成分、新使用途徑及新療效復方藥品）

（一）   一般規(guī)定

1.   安定性試驗之內(nèi)容應包括藥品在儲存期間，易受變化的特性和可能影響質量、安全及療效等性質的試驗。試驗得包括：物理、化學、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗。安定性指標分析方法應經(jīng)確效。

2.   申請時應檢附在規(guī)定條件下所實施之六個月加速及六個月長期試驗的試驗數(shù)據(jù)，據(jù)此推算可暫時獲得最多兩年有效期間之核準。在核準領證時，則需補繳十二個月之長期試驗資料。申請時若送審數(shù)據(jù)已包含達有效期間之長期試驗，可免除加速試驗，但須檢附統(tǒng)計分析資料。

3.   若所申請查驗登記之藥品長期安定性數(shù)據(jù)，未涵蓋至核準之有效期間；或未包括三個量產(chǎn)批次6時；于核準后，應繼續(xù)進行前三個量產(chǎn)批次至核準的有效期間之安定性試驗，以明確地建立藥品架儲期7。若申請時，已有該等的安定性試驗數(shù)據(jù)者，不在此限。所進行之三批產(chǎn)品長期試驗數(shù)據(jù)，應留廠商備查。廠商若欲延長有效期間，則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長期試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，并需留存該資料備查。除非另有科學性之認定，應依原先之安定性試驗計劃書進行。

4.   核準后歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等，應依cGMP之規(guī)定保留備查。

（二） 加速及長期試驗

A） 試驗設計

1.批數(shù)

（1）需三批，其中二批可為先導性規(guī)模8，另外一批之批量可較小。

（2）所制造之批次，應使用與實際生產(chǎn)時相同原理之機械與相同的關鍵制造方法。

（3）執(zhí)行安定性試驗之藥品批次的質量，應能代表將來上市之藥品的質量。

2.測試項目及規(guī)格9

測試項目應選擇因儲存變化而對質量、安全或療效有影響之項目。

3.儲存條件

（1）儲存條件應充分考慮到儲存條件之耐受性10、運輸、及使用之狀況。

（2）藥品之儲存條件如下：

a.       一般儲存條件

*若長期試驗之條件已設定為30℃±2℃/65% ±5%RH時，則無中間試驗11。

*若長期儲存條件在25℃±2℃/ 60% ±5%RH情況下進行，在加速試驗若有顯著變化12產(chǎn)生時，應追加中間試驗。且應對照"顯著變化“的標準加以評估。

**玻璃安瓿等密閉之不透性容器，可免除濕度條件。

除非另作認定，否則于中間試驗，仍應依安定性試驗計劃書，執(zhí)行所有檢驗項目。加速試驗數(shù)據(jù)須要有六個月，安定性試驗之中間試驗及長期試驗，最短涵蓋時間為十二個月。但申請時，至少應有前六個月之資料。在核準領證時，則需補足十二個月之資料。

a.       儲存于冰箱

c. 儲存于冷凍庫

為了解藥品于運銷或處理時，儲存條件的短時間偏離所造成之影響，宜使用藥品一批，進行運銷或處理之偏離模擬試驗。

d. 如有科學根據(jù)，亦可采用替代儲存條件。較嚴苛之虐待試驗13條件，在合理情況下，亦可接受。

e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑，若包裝在半透性容器14時，安定性評估應于低的相對濕度下，進行長期試驗或中間試驗12個月，加速試驗6個月，以證明置于半透性容器之藥品，能耐受低相對濕度的環(huán)境。

*若長期試驗的條件為30℃±2℃ / 35%±5%RH時，則無中間試驗。

f. 定溫40℃相對水分流失率之計算如下表：

說明：置于半透性容器之含水藥品，25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。

4.試驗間隔

試驗間隔應能充分地掌握制劑之安定性特性。

（1）長期試驗

a. 如有效期間為一年以下，試驗間隔原則上應為前三個月每月一次，而后每三個月一次，如0、1、2、3、6、9 及12月。

b. 如有效期間為一年以上，試驗間隔應原則上為第一年每三個月，第二年每六個月，而后每年一次，如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。

（2）加速試驗

為了解藥品降解情形，應有3點以上測試時間點，如0、3、6月�；�于研發(fā)之經(jīng)驗，預期加速試驗之結果，很接近顯著變化的標準時，則應增加測試點�？稍黾幼詈髸r間點之樣本數(shù)目或增加試驗設計之第四個時間點（fourth time point）。

5.包裝

應以與上市品相同材質之直接包裝的容器封蓋系統(tǒng)15進行試驗，不同材質時：每種包裝材質均需測試。

6.影響安定性因子之選擇

以完全因子試驗為基準。若有統(tǒng)計依據(jù)，亦可采用部份因子試驗，矩陣試驗（matrixing） 16或籃狀試驗（bracketing） 17，但若主成分比例變化時，不適宜使用矩陣試驗，而籃狀試驗則不適宜用在起始及最后的試驗時間點。

B）評估

1.   合并長期試驗數(shù)據(jù)前，應先檢定批次間之變異，例如檢驗降解曲線斜率及截距（顯著水平使用0.25）。如果批次間存在顯著差異時（P值小于0.25），則需對各批次個別分析，而此藥品之有效期間乃為各批次所推定之最小有效期間。

2.   有效期間乃根據(jù)長期試驗結果來推定，對于隨時間遞減（或遞增）之量化特性，有效期間乃為95%下限（或上限）信賴區(qū)間與規(guī)格下限（或上限）所相交之時間點。

3.   藥品降解曲線（如直線，二次或三次曲線）應以適合度（goodness of fit ）檢定其合適性。

4.   降解之函數(shù)關系，需詳加研討以判斷數(shù)值轉換之必要性和可行性（如對數(shù)轉換）。

5.   效價（potency）為主要分析之項目，其他應包括之項目，則根據(jù)劑型之特征檢送相關數(shù)據(jù)。

6.   若經(jīng)評估，可用執(zhí)行長期儲存試驗所得之數(shù)據(jù)，作有限度的外插，以延長藥品架儲期。外插法乃假定相同的降解關系將持續(xù)適用于觀察數(shù)據(jù)以外的情況。此評估應依：所知的降解機轉；加速試驗之結果；任何數(shù)學模式之適合性；批次量；及安定性的支持性資料18等而定。

7.   任一評估除效價測定外，應包括降解產(chǎn)物的量及其他適當?shù)奶匦�。若情況允許時，應注意質量平衡19及不同的安定性與降解情形之變化。

8.   若長期試驗數(shù)據(jù)結果，顯示出藥品降解及變異程度極小且充分明顯時，可省略正式的統(tǒng)計分析。

（三）標示

標示之儲存溫度需量化。若有短期溫濕度偏離的安定性試驗支持，產(chǎn)品可適當?shù)貥耸緝Υ鏈囟戎�范圍。必要時可標明特別之儲存規(guī)定。

（四）安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20

1.      在實施安定性試驗以前，需先建立合適之具安定性指標的分析方法（stability indicating method）。

2.      確效需包括以下各項特性：

（1）系統(tǒng)適用性（System suitability）

（2）專一性（Specificity）

（3）準確度（Accuracy）

（4）精密度（Precision）

（5）線性（Linearity）

（6）范圍（Range）

（7）不純物及降解物之最低定量濃度（Quantitation limit，QL）

3. 確效需經(jīng)合適之統(tǒng)計分析。

（五）其他

必要時應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。

四、新劑型、新劑量與學名藥

1.   使用先導性規(guī)模一批，申請時應檢附六個月加速及十二個月長期試驗的前六個月資料，據(jù)此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準。在核準領證時，則需補繳十二個月之長期試驗資料。若申請時，送審數(shù)據(jù)已包含達保存期限之長期試驗資料，可免除加速試驗。

2.   加速試驗若有顯著變化產(chǎn)生時，應追加中間試驗。申請查驗登記需中間試驗時，應檢附中間試驗至少前六個月之數(shù)據(jù)。在核準領證時，則需補足中間試驗十二個月之資料。

3.   加速及長期試驗之實驗設計、測試項目及規(guī)格、儲存條件、試驗間隔、包裝及影響安定性因子選擇，應符合新藥之相關規(guī)定。標示及安定性試驗指標之分析方法及其方法的認定，亦應符合新藥之相關規(guī)定。

4.   核準上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品，必須依照查驗登記核準時，相同之安定性試驗計劃書進行長期試驗。若廠商欲延長有效期間，則需有三批實際量產(chǎn)后之長期試驗數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)為依據(jù)，并需留存該資料備查。

5.   核準后，歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等應依cGMP之規(guī)定保留備查。

6.   必要時，應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。

五、詞匯與附注

1. 有效期間（Expiration date）：標示在藥品容器外之日期，該時間是一產(chǎn)品批次，在特定的儲存條件下，于核準之架儲期內(nèi)，能符合規(guī)格。過期則不能使用。

2.   藥品 （Drug product）：供上市的最終直接包裝之劑型。

3.   劑型（Dosage form）：藥劑產(chǎn)品之形式（如：錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液），通常含原料藥（Drug substance），但不一定要有賦形劑。原料藥（Drug substance）為未經(jīng)配方的藥物，可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑（Excipient）為任何劑型中，除原料藥（活性成分）以外的其他物質。

4.   加速試驗 （Accelerated testing）：借著使用較嚴苛的儲存條件當作正式安定性試驗的一部份，以加速藥品化學性之降解和物理性之變化的一種試驗設計。

加速試驗的數(shù)據(jù)，亦可用于評估長期試驗之化學變化。且可評估于標示儲存條件之外（如：運銷時可能遭到短暫脫離標示之儲存條件）對安定性之影響。加速試驗的物理變化之研究結果，或僅作為安定性之參考。

5.   長期試驗（Long term testing）：在建議儲存條件下，欲標示藥品的架儲期時，所須進行之安定性試驗。

6.   量產(chǎn)批次（Production batch）：依登記申請案中，所指定的生產(chǎn)設施中之生產(chǎn)設備，所制造的藥品批次。

7.   架儲期（Shelf-life，亦即有效期間expiration dating period）：藥品在標示于容器上之儲存條件下，符合其架儲期規(guī)格的期間。

8.   先導性規(guī)模（Pilot scale）：藥品之制程，可充分代表和仿真將應用于生產(chǎn)規(guī)模的批次。對學名藥品、新劑型或新劑量而言，其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規(guī)模。較小批量的先導性規(guī)模其意為先導性批量的1/2~1/4。

9 規(guī)格（Specification）：綜合物理，化學，生物，微生物試驗和規(guī)格，以決定藥品的放行（放行規(guī)格）或在整個架儲期的可用性的架儲期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲期規(guī)格可以有不同。

10. 儲存條件之耐受性 （Storage condition tolerances）：正式安定性試驗中，儲存設備之溫度和相對濕度的可接受變動范圍。此儲存設備應監(jiān)測其實際的溫度和濕度。打開儲存設備所造成的短期溫濕度變動是可接受的。因設備因素造成之偏離，若會影響到安定性結果，則應詳述之。超出原定耐受性二十四小時以上的偏離（Excursions），應詳述且評估其影響。

11. 中間試驗（Intermediate testing）：在30℃/65%RH之試驗條件下，對于將長期儲存在25℃下之藥品，適當?shù)脑黾悠浠瘜W性降解和物理性變化的速率。

12 顯著變化：

（1）效價比初期值減少5%；或用生物學或免疫學試驗方法，效價不符合其規(guī)格；

（2）任何降解產(chǎn)物超過其規(guī)格；

（3）外觀、物理性和功能試驗（如：顏色、相分離、再懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸）不符合其規(guī)格。然而，在加速條件下，某些物理特性的變化（如栓劑的軟化、乳膏的融化等）是可預期的，規(guī)格或可寬松一些；

（4）酸堿度不符合其規(guī)格或；

（5）溶離試驗有12個劑型單元不符合其規(guī)格。

13. 藥品虐待試驗（Stress testing of drug product）：用以評估藥品在嚴苛條件下反應的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產(chǎn)品的試驗（如：計量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品）。

14. 半透性容器（Semi-permeable containers）：可讓溶劑（水）通過，但不使溶質通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯（low density polyethylene, LDPE）容器，大型輸注液（large volume parenterals），LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器（Impermeable containers） 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。

15. 容器封蓋系統(tǒng)（Container closure system）：連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成（primary packaging component）和擬對藥品提供更進一步保護的間接包裝組件�！赴�裝系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。

16. 矩陣試驗（Matrixing）：安定性試驗之時程中，于特定時間點的試驗，選擇實驗因素中一部分組合之樣本，而在下一個時間點，則選擇實驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項，每一個部分組合的樣本，均可被測試到。此設計系假設每一受測的部分組合之安定性，均可代表所有樣本在一既定的時間點之安定性。應清楚界定藥品的不同樣本，包括如：不同批次、不同含量、相同材質的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質與大小都不同。所有批次在起始及最后時間點均需測試。廠商在使用此試驗時，應有科學根據(jù)。

17. 籃狀試驗（bracketing）：安定性試驗之全部時程中，僅測試某些因素之兩極端（extreme）的樣本（如效價高低、包裝大�。�。此實驗設計系假設位于該因素之中間樣本的安定性試驗，可被兩極端值的樣本之安定性試驗所代表。若于材質相同的容器封蓋系統(tǒng)，對含量組成相同或接近之配方，可就充填量的不同，運用籃狀實驗設計。廠商在使用此試驗時，應有科學根據(jù)。

18. 支持性資料（Supporting data）：可支持分析步驟，架儲期和儲存標示的非正式安定性數(shù)據(jù)。包括：

（1） 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。

（2） 非用于上市的容器封蓋研究之資料。

（3） 其他科學性的理論說明。

19. 質量平衡（Mass balance）：將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和，可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限（margin of analytical error）之接近程度。

20. 安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20

 參照"分析確效作業(yè)指導手冊"辦理。

（4）精密度（Precision）

（5）線性（Linearity）

（6）范圍（Range）

（7）不純物及降解物之最低定量濃度（Quantitation limit，QL）

3. 確效需經(jīng)合適之統(tǒng)計分析。

（五）其他

必要時應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。

四、新劑型、新劑量與學名藥

1.   使用先導性規(guī)模一批，申請時應檢附六個月加速及十二個月長期試驗的前六個月資料，據(jù)此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準。在核準領證時，則需補繳十二個月之長期試驗資料。若申請時，送審數(shù)據(jù)已包含達保存期限之長期試驗資料，可免除加速試驗。

2.   加速試驗若有顯著變化產(chǎn)生時，應追加中間試驗。申請查驗登記需中間試驗時，應檢附中間試驗至少前六個月之數(shù)據(jù)。在核準領證時，則需補足中間試驗十二個月之資料。

3.   加速及長期試驗之實驗設計、測試項目及規(guī)格、儲存條件、試驗間隔、包裝及影響安定性因子選擇，應符合新藥之相關規(guī)定。標示及安定性試驗指標之分析方法及其方法的認定，亦應符合新藥之相關規(guī)定。

4.   核準上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品，必須依照查驗登記核準時，相同之安定性試驗計劃書進行長期試驗。若廠商欲延長有效期間，則需有三批實際量產(chǎn)后之長期試驗數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)為依據(jù)，并需留存該資料備查。

5.   核準后，歷年安定性試驗之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實驗數(shù)據(jù)等應依cGMP之規(guī)定保留備查。

6.   必要時，應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。

五、詞匯與附注

1. 有效期間（Expiration date）：標示在藥品容器外之日期，該時間是一產(chǎn)品批次，在特定的儲存條件下，于核準之架儲期內(nèi)，能符合規(guī)格。過期則不能使用。

2.   藥品 （Drug product）：供上市的最終直接包裝之劑型。

3.   劑型（Dosage form）：藥劑產(chǎn)品之形式（如：錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液），通常含原料藥（Drug substance），但不一定要有賦形劑。原料藥（Drug substance）為未經(jīng)配方的藥物，可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑（Excipient）為任何劑型中，除原料藥（活性成分）以外的其他物質。

4.   加速試驗 （Accelerated testing）：借著使用較嚴苛的儲存條件當作正式安定性試驗的一部份，以加速藥品化學性之降解和物理性之變化的一種試驗設計。

加速試驗的數(shù)據(jù)，亦可用于評估長期試驗之化學變化。且可評估于標示儲存條件之外（如：運銷時可能遭到短暫脫離標示之儲存條件）對安定性之影響。加速試驗的物理變化之研究結果，或僅作為安定性之參考。

5.   長期試驗（Long term testing）：在建議儲存條件下，欲標示藥品的架儲期時，所須進行之安定性試驗。

6.   量產(chǎn)批次（Production batch）：依登記申請案中，所指定的生產(chǎn)設施中之生產(chǎn)設備，所制造的藥品批次。

7.   架儲期（Shelf-life，亦即有效期間expiration dating period）：藥品在標示于容器上之儲存條件下，符合其架儲期規(guī)格的期間。

8.   先導性規(guī)模（Pilot scale）：藥品之制程，可充分代表和仿真將應用于生產(chǎn)規(guī)模的批次。對學名藥品、新劑型或新劑量而言，其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規(guī)模。較小批量的先導性規(guī)模其意為先導性批量的1/2~1/4。

9 規(guī)格（Specification）：綜合物理，化學，生物，微生物試驗和規(guī)格，以決定藥品的放行（放行規(guī)格）或在整個架儲期的可用性的架儲期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲期規(guī)格可以有不同。

10. 儲存條件之耐受性 （Storage condition tolerances）：正式安定性試驗中，儲存設備之溫度和相對濕度的可接受變動范圍。此儲存設備應監(jiān)測其實際的溫度和濕度。打開儲存設備所造成的短期溫濕度變動是可接受的。因設備因素造成之偏離，若會影響到安定性結果，則應詳述之。超出原定耐受性二十四小時以上的偏離（Excursions），應詳述且評估其影響。

11. 中間試驗（Intermediate testing）：在30℃/65%RH之試驗條件下，對于將長期儲存在25℃下之藥品，適當?shù)脑黾悠浠瘜W性降解和物理性變化的速率。

12 顯著變化：

（1）效價比初期值減少5%；或用生物學或免疫學試驗方法，效價不符合其規(guī)格；

（2）任何降解產(chǎn)物超過其規(guī)格；

（3）外觀、物理性和功能試驗（如：顏色、相分離、再懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸）不符合其規(guī)格。然而，在加速條件下，某些物理特性的變化（如栓劑的軟化、乳膏的融化等）是可預期的，規(guī)格或可寬松一些；

（4）酸堿度不符合其規(guī)格或；

（5）溶離試驗有12個劑型單元不符合其規(guī)格。

13. 藥品虐待試驗（Stress testing of drug product）：用以評估藥品在嚴苛條件下反應的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產(chǎn)品的試驗（如：計量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品）。

14. 半透性容器（Semi-permeable containers）：可讓溶劑（水）通過，但不使溶質通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯（low density polyethylene, LDPE）容器，大型輸注液（large volume parenterals），LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器（Impermeable containers） 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。

15. 容器封蓋系統(tǒng)（Container closure system）：連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成（primary packaging component）和擬對藥品提供更進一步保護的間接包裝組件�！赴�裝系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。

16. 矩陣試驗（Matrixing）：安定性試驗之時程中，于特定時間點的試驗，選擇實驗因素中一部分組合之樣本，而在下一個時間點，則選擇實驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項，每一個部分組合的樣本，均可被測試到。此設計系假設每一受測的部分組合之安定性，均可代表所有樣本在一既定的時間點之安定性。應清楚界定藥品的不同樣本，包括如：不同批次、不同含量、相同材質的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質與大小都不同。所有批次在起始及最后時間點均需測試。廠商在使用此試驗時，應有科學根據(jù)。

17. 籃狀試驗（bracketing）：安定性試驗之全部時程中，僅測試某些因素之兩極端（extreme）的樣本（如效價高低、包裝大�。�。此實驗設計系假設位于該因素之中間樣本的安定性試驗，可被兩極端值的樣本之安定性試驗所代表。若于材質相同的容器封蓋系統(tǒng)，對含量組成相同或接近之配方，可就充填量的不同，運用籃狀實驗設計。廠商在使用此試驗時，應有科學根據(jù)。

18. 支持性資料（Supporting data）：可支持分析步驟，架儲期和儲存標示的非正式安定性數(shù)據(jù)。包括：

（1） 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。

（2） 非用于上市的容器封蓋研究之資料。

（3） 其他科學性的理論說明。

19. 質量平衡（Mass balance）：將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和，可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限（margin of analytical error）之接近程度。

20. 安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20

 參照"分析確效作業(yè)指導手冊"辦理。