一、前言
為確保所申請藥品之質(zhì)量,需執(zhí)行安定性試驗(yàn)以推定其有效期間1。同時(shí)參照國際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use, ICH)之指引,特修訂并取代本署87.7.22公告之衛(wèi)署藥字第87041838號(hào)「藥品安定性試驗(yàn)基準(zhǔn)」。
1.本基準(zhǔn)適用以下藥品種類:
(1)新藥(新成分、新使用途徑及新療效復(fù)方藥品2)
(2)新劑型3、新劑量與學(xué)名藥。
2.本基準(zhǔn)包括加速試驗(yàn)4及長期試驗(yàn)5。
3.本基準(zhǔn)乃為安定性試驗(yàn)之一般規(guī)定,若送審資料與本基準(zhǔn)有出入時(shí),廠商則需提出科學(xué)之根據(jù)及支持其變更之各項(xiàng)資料;蚺c主管機(jī)關(guān)協(xié)商之情況下,廠商亦可采用替代的試驗(yàn)方法。
二、目的
安定性試驗(yàn)?zāi)嗽谘?/SPAN>究藥品質(zhì)量受到環(huán)境因素如溫度、濕度及光線等之影響隨時(shí)間變化之關(guān)系,研究出藥品降解曲線,據(jù)以推定有效期間,確保藥品使用時(shí)的有效性及安全性。
三、新藥(新成分、新使用途徑及新療效復(fù)方藥品)
(一) 一般規(guī)定
1. 安定性試驗(yàn)之內(nèi)容應(yīng)包括藥品在儲(chǔ)存期間,易受變化的特性和可能影響質(zhì)量、安全及療效等性質(zhì)的試驗(yàn)。試驗(yàn)得包括:物理、化學(xué)、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗(yàn)。安定性指標(biāo)分析方法應(yīng)經(jīng)確效。
2. 申請時(shí)應(yīng)檢附在規(guī)定條件下所實(shí)施之六個(gè)月加速及六個(gè)月長期試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),據(jù)此推算可暫時(shí)獲得最多兩年有效期間之核準(zhǔn)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)繳十二個(gè)月之長期試驗(yàn)資料。申請時(shí)若送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)有效期間之長期試驗(yàn),可免除加速試驗(yàn),但須檢附統(tǒng)計(jì)分析資料。
3. 若所申請查驗(yàn)登記之藥品長期安定性數(shù)據(jù),未涵蓋至核準(zhǔn)之有效期間;或未包括三個(gè)量產(chǎn)批次6時(shí);于核準(zhǔn)后,應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行前三個(gè)量產(chǎn)批次至核準(zhǔn)的有效期間之安定性試驗(yàn),以明確地建立藥品架儲(chǔ)期7。若申請時(shí),已有該等的安定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)者,不在此限。所進(jìn)行之三批產(chǎn)品長期試驗(yàn)數(shù)據(jù),應(yīng)留廠商備查。廠商若欲延長有效期間,則需有三批量產(chǎn)產(chǎn)品之長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù),并需留存該資料備查。除非另有科學(xué)性之認(rèn)定,應(yīng)依原先之安定性試驗(yàn)計(jì)劃書進(jìn)行。
4. 核準(zhǔn)后歷年安定性試驗(yàn)之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等,應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查。
(二) 加速及長期試驗(yàn)
A) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.批數(shù)
(1)需三批,其中二批可為先導(dǎo)性規(guī)模8,另外一批之批量可較小。
(2)所制造之批次,應(yīng)使用與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)相同原理之機(jī)械與相同的關(guān)鍵制造方法。
(3)執(zhí)行安定性試驗(yàn)之藥品批次的質(zhì)量,應(yīng)能代表將來上市之藥品的質(zhì)量。
2.測試項(xiàng)目及規(guī)格9
測試項(xiàng)目應(yīng)選擇因儲(chǔ)存變化而對質(zhì)量、安全或療效有影響之項(xiàng)目。
3.儲(chǔ)存條件
(1)儲(chǔ)存條件應(yīng)充分考慮到儲(chǔ)存條件之耐受性10、運(yùn)輸、及使用之狀況。
(2)藥品之儲(chǔ)存條件如下:
a. 一般儲(chǔ)存條件
| 儲(chǔ)存條件 |
長期試驗(yàn) | |
加速試驗(yàn) | |
中間試驗(yàn)* |
*若長期試驗(yàn)之條件已設(shè)定為
*若長期儲(chǔ)存條件在
**玻璃安瓿等密閉之不透性容器,可免除濕度條件。
除非另作認(rèn)定,否則于中間試驗(yàn),仍應(yīng)依安定性試驗(yàn)計(jì)劃書,執(zhí)行所有檢驗(yàn)項(xiàng)目。加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)須要有六個(gè)月,安定性試驗(yàn)之中間試驗(yàn)及長期試驗(yàn),最短涵蓋時(shí)間為十二個(gè)月。但申請時(shí),至少應(yīng)有前六個(gè)月之資料。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)足十二個(gè)月之資料。
a. 儲(chǔ)存于冰箱
5℃±3℃ | |
25℃±2℃ / 60%±5%RH |
c. 儲(chǔ)存于冷凍庫
| 儲(chǔ)存條件 |
長期試驗(yàn) | -20℃± |
加速試驗(yàn) |
為了解藥品于運(yùn)銷或處理時(shí),儲(chǔ)存條件的短時(shí)間偏離所造成之影響,宜使用藥品一批,進(jìn)行運(yùn)銷或處理之偏離模擬試驗(yàn)。
d. 如有科學(xué)根據(jù),亦可采用替代儲(chǔ)存條件。較嚴(yán)苛之虐待試驗(yàn)13條件,在合理情況下,亦可接受。
e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑,若包裝在半透性容器14時(shí),安定性評估應(yīng)于低的相對濕度下,進(jìn)行長期試驗(yàn)或中間試驗(yàn)12個(gè)月,加速試驗(yàn)6個(gè)月,以證明置于半透性容器之藥品,能耐受低相對濕度的環(huán)境。
| 儲(chǔ)存條件 |
長期試驗(yàn) | |
加速試驗(yàn) | |
中間試驗(yàn)* |
*若長期試驗(yàn)的條件為30℃±
f. 定溫
替代相對濕度(A) | 對照相對濕度(R) | 水分流失速率比([1-R]/[1-A]) |
60%RH | 25%RH | 1.9 |
60%RH | 40%RH | 1.5 |
65%RH | 35%RH | 1.9 |
75%RH | 25%RH | 3.0 |
說明:置于半透性容器之含水藥品,25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。
4.試驗(yàn)間隔
試驗(yàn)間隔應(yīng)能充分地掌握制劑之安定性特性。
(1)長期試驗(yàn)
a. 如有效期間為一年以下,試驗(yàn)間隔原則上應(yīng)為前三個(gè)月每月一次,而后每三個(gè)月一次,如0、1、2、3、6、9 及12月。
b. 如有效期間為一年以上,試驗(yàn)間隔應(yīng)原則上為第一年每三個(gè)月,第二年每六個(gè)月,而后每年一次,如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。
(2)加速試驗(yàn)
為了解藥品降解情形,應(yīng)有3點(diǎn)以上測試時(shí)間點(diǎn),如0、3、6月。基于研發(fā)之經(jīng)驗(yàn),預(yù)期加速試驗(yàn)之結(jié)果,很接近顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)時(shí),則應(yīng)增加測試點(diǎn)?稍黾幼詈髸r(shí)間點(diǎn)之樣本數(shù)目或增加試驗(yàn)設(shè)計(jì)之第四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(fourth time point)。
5.包裝
應(yīng)以與上市品相同材質(zhì)之直接包裝的容器封蓋系統(tǒng)15進(jìn)行試驗(yàn),不同材質(zhì)時(shí):每種包裝材質(zhì)均需測試。
6.影響安定性因子之選擇
以完全因子試驗(yàn)為基準(zhǔn)。若有統(tǒng)計(jì)依據(jù),亦可采用部份因子試驗(yàn),矩陣試驗(yàn)(matrixing) 16或籃狀試驗(yàn)(bracketing) 17,但若主成分比例變化時(shí),不適宜使用矩陣試驗(yàn),而籃狀試驗(yàn)則不適宜用在起始及最后的試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)。
B)評估
1. 合并長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)前,應(yīng)先檢定批次間之變異,例如檢驗(yàn)降解曲線斜率及截距(顯著水平使用0.25)。如果批次間存在顯著差異時(shí)(P值小于0.25),則需對各批次個(gè)別分析,而此藥品之有效期間乃為各批次所推定之最小有效期間。
2. 有效期間乃根據(jù)長期試驗(yàn)結(jié)果來推定,對于隨時(shí)間遞減(或遞增)之量化特性,有效期間乃為95%下限(或上限)信賴區(qū)間與規(guī)格下限(或上限)所相交之時(shí)間點(diǎn)。
3. 藥品降解曲線(如直線,二次或三次曲線)應(yīng)以適合度(goodness of fit )檢定其合適性。
4. 降解之函數(shù)關(guān)系,需詳加研討以判斷數(shù)值轉(zhuǎn)換之必要性和可行性(如對數(shù)轉(zhuǎn)換)。
5. 效價(jià)(potency)為主要分析之項(xiàng)目,其他應(yīng)包括之項(xiàng)目,則根據(jù)劑型之特征檢送相關(guān)數(shù)據(jù)。
6. 若經(jīng)評估,可用執(zhí)行長期儲(chǔ)存試驗(yàn)所得之?dāng)?shù)據(jù),作有限度的外插,以延長藥品架儲(chǔ)期。外插法乃假定相同的降解關(guān)系將持續(xù)適用于觀察數(shù)據(jù)以外的情況。此評估應(yīng)依:所知的降解機(jī)轉(zhuǎn);加速試驗(yàn)之結(jié)果;任何數(shù)學(xué)模式之適合性;批次量;及安定性的支持性資料18等而定。
7. 任一評估除效價(jià)測定外,應(yīng)包括降解產(chǎn)物的量及其他適當(dāng)?shù)奶匦浴H羟闆r允許時(shí),應(yīng)注意質(zhì)量平衡19及不同的安定性與降解情形之變化。
8. 若長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果,顯示出藥品降解及變異程度極小且充分明顯時(shí),可省略正式的統(tǒng)計(jì)分析。
(三)標(biāo)示
標(biāo)示之儲(chǔ)存溫度需量化。若有短期溫濕度偏離的安定性試驗(yàn)支持,產(chǎn)品可適當(dāng)?shù)貥?biāo)示儲(chǔ)存溫度之范圍。必要時(shí)可標(biāo)明特別之儲(chǔ)存規(guī)定。
(四)安定性試驗(yàn)指標(biāo)之分析方法及其方法的確效20
1. 在實(shí)施安定性試驗(yàn)以前,需先建立合適之具安定性指標(biāo)的分析方法(stability indicating method)。
2. 確效需包括以下各項(xiàng)特性:
(1)系統(tǒng)適用性(System suitability)
(2)專一性(Specificity)
(3)準(zhǔn)確度(Accuracy)
(4)精密度(Precision)
(5)線性(Linearity)
(6)范圍(Range)
(7)不純物及降解物之最低定量濃度(Quantitation limit,QL)
3. 確效需經(jīng)合適之統(tǒng)計(jì)分析。
(五)其他
必要時(shí)應(yīng)檢附主管機(jī)關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
四、新劑型、新劑量與學(xué)名藥
1. 使用先導(dǎo)性規(guī)模一批,申請時(shí)應(yīng)檢附六個(gè)月加速及十二個(gè)月長期試驗(yàn)的前六個(gè)月資料,據(jù)此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準(zhǔn)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)繳十二個(gè)月之長期試驗(yàn)資料。若申請時(shí),送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)保存期限之長期試驗(yàn)資料,可免除加速試驗(yàn)。
2. 加速試驗(yàn)若有顯著變化產(chǎn)生時(shí),應(yīng)追加中間試驗(yàn)。申請查驗(yàn)登記需中間試驗(yàn)時(shí),應(yīng)檢附中間試驗(yàn)至少前六個(gè)月之?dāng)?shù)據(jù)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)足中間試驗(yàn)十二個(gè)月之資料。
3. 加速及長期試驗(yàn)之實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、測試項(xiàng)目及規(guī)格、儲(chǔ)存條件、試驗(yàn)間隔、包裝及影響安定性因子選擇,應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定。標(biāo)示及安定性試驗(yàn)指標(biāo)之分析方法及其方法的認(rèn)定,亦應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定。
4. 核準(zhǔn)上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品,必須依照查驗(yàn)登記核準(zhǔn)時(shí),相同之安定性試驗(yàn)計(jì)劃書進(jìn)行長期試驗(yàn)。若廠商欲延長有效期間,則需有三批實(shí)際量產(chǎn)后之長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)為依據(jù),并需留存該資料備查。
5. 核準(zhǔn)后,歷年安定性試驗(yàn)之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查。
6. 必要時(shí),應(yīng)檢附主管機(jī)關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
五、詞匯與附注
1. 有效期間(Expiration date):標(biāo)示在藥品容器外之日期,該時(shí)間是一產(chǎn)品批次,在特定的儲(chǔ)存條件下,于核準(zhǔn)之架儲(chǔ)期內(nèi),能符合規(guī)格。過期則不能使用。
2. 藥品 (Drug product):供上市的最終直接包裝之劑型。
3. 劑型(Dosage form):藥劑產(chǎn)品之形式(如:錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液),通常含原料藥(Drug substance),但不一定要有賦形劑。原料藥(Drug substance)為未經(jīng)配方的藥物,可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑(Excipient)為任何劑型中,除原料藥(活性成分)以外的其他物質(zhì)。
4. 加速試驗(yàn) (Accelerated testing):借著使用較嚴(yán)苛的儲(chǔ)存條件當(dāng)作正式安定性試驗(yàn)的一部份,以加速藥品化學(xué)性之降解和物理性之變化的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù),亦可用于評估長期試驗(yàn)之化學(xué)變化。且可評估于標(biāo)示儲(chǔ)存條件之外(如:運(yùn)銷時(shí)可能遭到短暫脫離標(biāo)示之儲(chǔ)存條件)對安定性之影響。加速試驗(yàn)的物理變化之研究結(jié)果,或僅作為安定性之參考。
5. 長期試驗(yàn)(Long term testing):在建議儲(chǔ)存條件下,欲標(biāo)示藥品的架儲(chǔ)期時(shí),所須進(jìn)行之安定性試驗(yàn)。
6. 量產(chǎn)批次(Production batch):依登記申請案中,所指定的生產(chǎn)設(shè)施中之生產(chǎn)設(shè)備,所制造的藥品批次。
7. 架儲(chǔ)期(Shelf-life,亦即有效期間expiration dating period):藥品在標(biāo)示于容器上之儲(chǔ)存條件下,符合其架儲(chǔ)期規(guī)格的期間。
8. 先導(dǎo)性規(guī)模(Pilot scale):藥品之制程,可充分代表和仿真將應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的批次。對學(xué)名藥品、新劑型或新劑量而言,其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規(guī)模。較小批量的先導(dǎo)性規(guī)模其意為先導(dǎo)性批量的1/2~1/4。
9 規(guī)格(Specification):綜合物理,化學(xué),生物,微生物試驗(yàn)和規(guī)格,以決定藥品的放行(放行規(guī)格)或在整個(gè)架儲(chǔ)期的可用性的架儲(chǔ)期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲(chǔ)期規(guī)格可以有不同。
10. 儲(chǔ)存條件之耐受性 (Storage condition tolerances):正式安定性試驗(yàn)中,儲(chǔ)存設(shè)備之溫度和相對濕度的可接受變動(dòng)范圍。此儲(chǔ)存設(shè)備應(yīng)監(jiān)測其實(shí)際的溫度和濕度。打開儲(chǔ)存設(shè)備所造成的短期溫濕度變動(dòng)是可接受的。因設(shè)備因素造成之偏離,若會(huì)影響到安定性結(jié)果,則應(yīng)詳述之。超出原定耐受性二十四小時(shí)以上的偏離(Excursions),應(yīng)詳述且評估其影響。
11. 中間試驗(yàn)(Intermediate testing):在
12 顯著變化:
(1)效價(jià)比初期值減少5%;或用生物學(xué)或免疫學(xué)試驗(yàn)方法,效價(jià)不符合其規(guī)格;
(2)任何降解產(chǎn)物超過其規(guī)格;
(3)外觀、物理性和功能試驗(yàn)(如:顏色、相分離、再懸浮性、結(jié)塊性、硬度、劑量傳輸)不符合其規(guī)格。然而,在加速條件下,某些物理特性的變化(如栓劑的軟化、乳膏的融化等)是可預(yù)期的,規(guī)格或可寬松一些;
(4)酸堿度不符合其規(guī)格或;
(5)溶離試驗(yàn)有12個(gè)劑型單元不符合其規(guī)格。
13. 藥品虐待試驗(yàn)(Stress testing of drug product):用以評估藥品在嚴(yán)苛條件下反應(yīng)的研究。此試驗(yàn)包括光的安定性試驗(yàn)和某些特定產(chǎn)品的試驗(yàn)(如:計(jì)量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品)。
14. 半透性容器(Semi-permeable containers):可讓溶劑(水)通過,但不使溶質(zhì)通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)容器,大型輸注液(large volume parenterals),LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器(Impermeable containers) 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。
15. 容器封蓋系統(tǒng)(Container closure system):連同封裝和保護(hù)劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成(primary packaging component)和擬對藥品提供更進(jìn)一步保護(hù)的間接包裝組件!赴b系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。
16. 矩陣試驗(yàn)(Matrixing):安定性試驗(yàn)之時(shí)程中,于特定時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn),選擇實(shí)驗(yàn)因素中一部分組合之樣本,而在下一個(gè)時(shí)間點(diǎn),則選擇實(shí)驗(yàn)因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項(xiàng),每一個(gè)部分組合的樣本,均可被測試到。此設(shè)計(jì)系假設(shè)每一受測的部分組合之安定性,均可代表所有樣本在一既定的時(shí)間點(diǎn)之安定性。應(yīng)清楚界定藥品的不同樣本,包括如:不同批次、不同含量、相同材質(zhì)的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質(zhì)與大小都不同。所有批次在起始及最后時(shí)間點(diǎn)均需測試。廠商在使用此試驗(yàn)時(shí),應(yīng)有科學(xué)根據(jù)。
17. 籃狀試驗(yàn)(bracketing):安定性試驗(yàn)之全部時(shí)程中,僅測試某些因素之兩極端(extreme)的樣本(如效價(jià)高低、包裝大小)。此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)系假設(shè)位于該因素之中間樣本的安定性試驗(yàn),可被兩極端值的樣本之安定性試驗(yàn)所代表。若于材質(zhì)相同的容器封蓋系統(tǒng),對含量組成相同或接近之配方,可就充填量的不同,運(yùn)用籃狀實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。廠商在使用此試驗(yàn)時(shí),應(yīng)有科學(xué)根據(jù)。
18. 支持性資料(Supporting data):可支持分析步驟,架儲(chǔ)期和儲(chǔ)存標(biāo)示的非正式安定性數(shù)據(jù)。包括:
(1) 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。
(2) 非用于上市的容器封蓋研究之資料。
(3) 其他科學(xué)性的理論說明。
19. 質(zhì)量平衡(Mass balance):將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和,可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限(margin of analytical error)之接近程度。
20. 安定性試驗(yàn)指標(biāo)之分析方法及其方法的確效20
參照"分析確效作業(yè)指導(dǎo)手冊"辦理。
(4)精密度(Precision)
(5)線性(Linearity)
(6)范圍(Range)
(7)不純物及降解物之最低定量濃度(Quantitation limit,QL)
3. 確效需經(jīng)合適之統(tǒng)計(jì)分析。
(五)其他
必要時(shí)應(yīng)檢附主管機(jī)關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
四、新劑型、新劑量與學(xué)名藥
1. 使用先導(dǎo)性規(guī)模一批,申請時(shí)應(yīng)檢附六個(gè)月加速及十二個(gè)月長期試驗(yàn)的前六個(gè)月資料,據(jù)此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準(zhǔn)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)繳十二個(gè)月之長期試驗(yàn)資料。若申請時(shí),送審數(shù)據(jù)已包含達(dá)保存期限之長期試驗(yàn)資料,可免除加速試驗(yàn)。
2. 加速試驗(yàn)若有顯著變化產(chǎn)生時(shí),應(yīng)追加中間試驗(yàn)。申請查驗(yàn)登記需中間試驗(yàn)時(shí),應(yīng)檢附中間試驗(yàn)至少前六個(gè)月之?dāng)?shù)據(jù)。在核準(zhǔn)領(lǐng)證時(shí),則需補(bǔ)足中間試驗(yàn)十二個(gè)月之資料。
3. 加速及長期試驗(yàn)之實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、測試項(xiàng)目及規(guī)格、儲(chǔ)存條件、試驗(yàn)間隔、包裝及影響安定性因子選擇,應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定。標(biāo)示及安定性試驗(yàn)指標(biāo)之分析方法及其方法的認(rèn)定,亦應(yīng)符合新藥之相關(guān)規(guī)定。
4. 核準(zhǔn)上市后之前三批量產(chǎn)產(chǎn)品,必須依照查驗(yàn)登記核準(zhǔn)時(shí),相同之安定性試驗(yàn)計(jì)劃書進(jìn)行長期試驗(yàn)。若廠商欲延長有效期間,則需有三批實(shí)際量產(chǎn)后之長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)為依據(jù),并需留存該資料備查。
5. 核準(zhǔn)后,歷年安定性試驗(yàn)之書面作業(yè)數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等應(yīng)依cGMP之規(guī)定保留備查。
6. 必要時(shí),應(yīng)檢附主管機(jī)關(guān)所要求之安定性相關(guān)資料。
五、詞匯與附注
1. 有效期間(Expiration date):標(biāo)示在藥品容器外之日期,該時(shí)間是一產(chǎn)品批次,在特定的儲(chǔ)存條件下,于核準(zhǔn)之架儲(chǔ)期內(nèi),能符合規(guī)格。過期則不能使用。
2. 藥品 (Drug product):供上市的最終直接包裝之劑型。
3. 劑型(Dosage form):藥劑產(chǎn)品之形式(如:錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液),通常含原料藥(Drug substance),但不一定要有賦形劑。原料藥(Drug substance)為未經(jīng)配方的藥物,可經(jīng)與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑(Excipient)為任何劑型中,除原料藥(活性成分)以外的其他物質(zhì)。
4. 加速試驗(yàn) (Accelerated testing):借著使用較嚴(yán)苛的儲(chǔ)存條件當(dāng)作正式安定性試驗(yàn)的一部份,以加速藥品化學(xué)性之降解和物理性之變化的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù),亦可用于評估長期試驗(yàn)之化學(xué)變化。且可評估于標(biāo)示儲(chǔ)存條件之外(如:運(yùn)銷時(shí)可能遭到短暫脫離標(biāo)示之儲(chǔ)存條件)對安定性之影響。加速試驗(yàn)的物理變化之研究結(jié)果,或僅作為安定性之參考。
5. 長期試驗(yàn)(Long term testing):在建議儲(chǔ)存條件下,欲標(biāo)示藥品的架儲(chǔ)期時(shí),所須進(jìn)行之安定性試驗(yàn)。
6. 量產(chǎn)批次(Production batch):依登記申請案中,所指定的生產(chǎn)設(shè)施中之生產(chǎn)設(shè)備,所制造的藥品批次。
7. 架儲(chǔ)期(Shelf-life,亦即有效期間expiration dating period):藥品在標(biāo)示于容器上之儲(chǔ)存條件下,符合其架儲(chǔ)期規(guī)格的期間。
8. 先導(dǎo)性規(guī)模(Pilot scale):藥品之制程,可充分代表和仿真將應(yīng)用于生產(chǎn)規(guī)模的批次。對學(xué)名藥品、新劑型或新劑量而言,其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產(chǎn)規(guī)模。較小批量的先導(dǎo)性規(guī)模其意為先導(dǎo)性批量的1/2~1/4。
9 規(guī)格(Specification):綜合物理,化學(xué),生物,微生物試驗(yàn)和規(guī)格,以決定藥品的放行(放行規(guī)格)或在整個(gè)架儲(chǔ)期的可用性的架儲(chǔ)期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲(chǔ)期規(guī)格可以有不同。
10. 儲(chǔ)存條件之耐受性 (Storage condition tolerances):正式安定性試驗(yàn)中,儲(chǔ)存設(shè)備之溫度和相對濕度的可接受變動(dòng)范圍。此儲(chǔ)存設(shè)備應(yīng)監(jiān)測其實(shí)際的溫度和濕度。打開儲(chǔ)存設(shè)備所造成的短期溫濕度變動(dòng)是可接受的。因設(shè)備因素造成之偏離,若會(huì)影響到安定性結(jié)果,則應(yīng)詳述之。超出原定耐受性二十四小時(shí)以上的偏離(Excursions),應(yīng)詳述且評估其影響。
11. 中間試驗(yàn)(Intermediate testing):在
12 顯著變化:
(1)效價(jià)比初期值減少5%;或用生物學(xué)或免疫學(xué)試驗(yàn)方法,效價(jià)不符合其規(guī)格;
(2)任何降解產(chǎn)物超過其規(guī)格;
(3)外觀、物理性和功能試驗(yàn)(如:顏色、相分離、再懸浮性、結(jié)塊性、硬度、劑量傳輸)不符合其規(guī)格。然而,在加速條件下,某些物理特性的變化(如栓劑的軟化、乳膏的融化等)是可預(yù)期的,規(guī)格或可寬松一些;
(4)酸堿度不符合其規(guī)格或;
(5)溶離試驗(yàn)有12個(gè)劑型單元不符合其規(guī)格。
13. 藥品虐待試驗(yàn)(Stress testing of drug product):用以評估藥品在嚴(yán)苛條件下反應(yīng)的研究。此試驗(yàn)包括光的安定性試驗(yàn)和某些特定產(chǎn)品的試驗(yàn)(如:計(jì)量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產(chǎn)品)。
14. 半透性容器(Semi-permeable containers):可讓溶劑(水)通過,但不使溶質(zhì)通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)容器,大型輸注液(large volume parenterals),LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器(Impermeable containers) 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。
15. 容器封蓋系統(tǒng)(Container closure system):連同封裝和保護(hù)劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成(primary packaging component)和擬對藥品提供更進(jìn)一步保護(hù)的間接包裝組件!赴b系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。
16. 矩陣試驗(yàn)(Matrixing):安定性試驗(yàn)之時(shí)程中,于特定時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn),選擇實(shí)驗(yàn)因素中一部分組合之樣本,而在下一個(gè)時(shí)間點(diǎn),則選擇實(shí)驗(yàn)因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項(xiàng),每一個(gè)部分組合的樣本,均可被測試到。此設(shè)計(jì)系假設(shè)每一受測的部分組合之安定性,均可代表所有樣本在一既定的時(shí)間點(diǎn)之安定性。應(yīng)清楚界定藥品的不同樣本,包括如:不同批次、不同含量、相同材質(zhì)的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質(zhì)與大小都不同。所有批次在起始及最后時(shí)間點(diǎn)均需測試。廠商在使用此試驗(yàn)時(shí),應(yīng)有科學(xué)根據(jù)。
17. 籃狀試驗(yàn)(bracketing):安定性試驗(yàn)之全部時(shí)程中,僅測試某些因素之兩極端(extreme)的樣本(如效價(jià)高低、包裝大。4藢(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)系假設(shè)位于該因素之中間樣本的安定性試驗(yàn),可被兩極端值的樣本之安定性試驗(yàn)所代表。若于材質(zhì)相同的容器封蓋系統(tǒng),對含量組成相同或接近之配方,可就充填量的不同,運(yùn)用籃狀實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。廠商在使用此試驗(yàn)時(shí),應(yīng)有科學(xué)根據(jù)。
18. 支持性資料(Supporting data):可支持分析步驟,架儲(chǔ)期和儲(chǔ)存標(biāo)示的非正式安定性數(shù)據(jù)。包括:
(1) 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。
(2) 非用于上市的容器封蓋研究之資料。
(3) 其他科學(xué)性的理論說明。
19. 質(zhì)量平衡(Mass balance):將分析后之藥物含量值和其降解產(chǎn)物含量值的總和,可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限(margin of analytical error)之接近程度。
20. 安定性試驗(yàn)指標(biāo)之分析方法及其方法的確效20
參照"分析確效作業(yè)指導(dǎo)手冊"辦理。