一、前言
為確保所申請藥品之質量,需執(zhí)行安定性試驗以推定其有效期間1。同時參照國際協(xié)調會議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use, ICH)之指引,特修訂并取代本署87.7.22公告之衛(wèi)署藥字第87041838號「藥品安定性試驗基準」。
1.本基準適用以下藥品種類:
(1)新藥(新成分、新使用途徑及新療效復方藥品2)
(2)新劑型3、新劑量與學名藥。
2.本基準包括加速試驗4及長期試驗5。
3.本基準乃為安定性試驗之一般規(guī)定,若送審資料與本基準有出入時,廠商則需提出科學之根據及支持其變更之各項資料;蚺c主管機關協(xié)商之情況下,廠商亦可采用替代的試驗方法。
二、目的
安定性試驗乃在研究藥品質量受到環(huán)境因素如溫度、濕度及光線等之影響隨時間變化之關系,研究出藥品降解曲線,據以推定有效期間,確保藥品使用時的有效性及安全性。
三、新藥(新成分、新使用途徑及新療效復方藥品)
(一) 一般規(guī)定
1. 安定性試驗之內容應包括藥品在儲存期間,易受變化的特性和可能影響質量、安全及療效等性質的試驗。試驗得包括:物理、化學、生物、微生物之屬性、防腐成分的含量和功能性試驗。安定性指標分析方法應經確效。
2. 申請時應檢附在規(guī)定條件下所實施之六個月加速及六個月長期試驗的試驗數據,據此推算可暫時獲得最多兩年有效期間之核準。在核準領證時,則需補繳十二個月之長期試驗資料。申請時若送審數據已包含達有效期間之長期試驗,可免除加速試驗,但須檢附統(tǒng)計分析資料。
3. 若所申請查驗登記之藥品長期安定性數據,未涵蓋至核準之有效期間;或未包括三個量產批次6時;于核準后,應繼續(xù)進行前三個量產批次至核準的有效期間之安定性試驗,以明確地建立藥品架儲期7。若申請時,已有該等的安定性試驗數據者,不在此限。所進行之三批產品長期試驗數據,應留廠商備查。廠商若欲延長有效期間,則需有三批量產產品之長期試驗數據為依據,并需留存該資料備查。除非另有科學性之認定,應依原先之安定性試驗計劃書進行。
4. 核準后歷年安定性試驗之書面作業(yè)數據及實驗數據等,應依cGMP之規(guī)定保留備查。
(二) 加速及長期試驗
A) 試驗設計
1.批數
(1)需三批,其中二批可為先導性規(guī)模8,另外一批之批量可較小。
(2)所制造之批次,應使用與實際生產時相同原理之機械與相同的關鍵制造方法。
(3)執(zhí)行安定性試驗之藥品批次的質量,應能代表將來上市之藥品的質量。
2.測試項目及規(guī)格9
測試項目應選擇因儲存變化而對質量、安全或療效有影響之項目。
3.儲存條件
(1)儲存條件應充分考慮到儲存條件之耐受性10、運輸、及使用之狀況。
(2)藥品之儲存條件如下:
a. 一般儲存條件
| 儲存條件 |
長期試驗 | |
加速試驗 | |
中間試驗* |
*若長期試驗之條件已設定為
*若長期儲存條件在
**玻璃安瓿等密閉之不透性容器,可免除濕度條件。
除非另作認定,否則于中間試驗,仍應依安定性試驗計劃書,執(zhí)行所有檢驗項目。加速試驗數據須要有六個月,安定性試驗之中間試驗及長期試驗,最短涵蓋時間為十二個月。但申請時,至少應有前六個月之資料。在核準領證時,則需補足十二個月之資料。
a. 儲存于冰箱
5℃±3℃ | |
25℃±2℃ / 60%±5%RH |
c. 儲存于冷凍庫
| 儲存條件 |
長期試驗 | -20℃± |
加速試驗 |
為了解藥品于運銷或處理時,儲存條件的短時間偏離所造成之影響,宜使用藥品一批,進行運銷或處理之偏離模擬試驗。
d. 如有科學根據,亦可采用替代儲存條件。較嚴苛之虐待試驗13條件,在合理情況下,亦可接受。
e. 含水或溶劑等可能發(fā)生溶劑流失的制劑,若包裝在半透性容器14時,安定性評估應于低的相對濕度下,進行長期試驗或中間試驗12個月,加速試驗6個月,以證明置于半透性容器之藥品,能耐受低相對濕度的環(huán)境。
| 儲存條件 |
長期試驗 | |
加速試驗 | |
中間試驗* |
*若長期試驗的條件為30℃±
f. 定溫
替代相對濕度(A) | 對照相對濕度(R) | 水分流失速率比([1-R]/[1-A]) |
60%RH | 25%RH | 1.9 |
60%RH | 40%RH | 1.5 |
65%RH | 35%RH | 1.9 |
75%RH | 25%RH | 3.0 |
說明:置于半透性容器之含水藥品,25%RH下其水分流失率是75%RH的三倍。
4.試驗間隔
試驗間隔應能充分地掌握制劑之安定性特性。
(1)長期試驗
a. 如有效期間為一年以下,試驗間隔原則上應為前三個月每月一次,而后每三個月一次,如0、1、2、3、6、9 及12月。
b. 如有效期間為一年以上,試驗間隔應原則上為第一年每三個月,第二年每六個月,而后每年一次,如0、3、6、9、12、18、24、36、48…月。
(2)加速試驗
為了解藥品降解情形,應有3點以上測試時間點,如0、3、6月。基于研發(fā)之經驗,預期加速試驗之結果,很接近顯著變化的標準時,則應增加測試點?稍黾幼詈髸r間點之樣本數目或增加試驗設計之第四個時間點(fourth time point)。
5.包裝
應以與上市品相同材質之直接包裝的容器封蓋系統(tǒng)15進行試驗,不同材質時:每種包裝材質均需測試。
6.影響安定性因子之選擇
以完全因子試驗為基準。若有統(tǒng)計依據,亦可采用部份因子試驗,矩陣試驗(matrixing) 16或籃狀試驗(bracketing) 17,但若主成分比例變化時,不適宜使用矩陣試驗,而籃狀試驗則不適宜用在起始及最后的試驗時間點。
B)評估
1. 合并長期試驗數據前,應先檢定批次間之變異,例如檢驗降解曲線斜率及截距(顯著水平使用0.25)。如果批次間存在顯著差異時(P值小于0.25),則需對各批次個別分析,而此藥品之有效期間乃為各批次所推定之最小有效期間。
2. 有效期間乃根據長期試驗結果來推定,對于隨時間遞減(或遞增)之量化特性,有效期間乃為95%下限(或上限)信賴區(qū)間與規(guī)格下限(或上限)所相交之時間點。
3. 藥品降解曲線(如直線,二次或三次曲線)應以適合度(goodness of fit )檢定其合適性。
4. 降解之函數關系,需詳加研討以判斷數值轉換之必要性和可行性(如對數轉換)。
5. 效價(potency)為主要分析之項目,其他應包括之項目,則根據劑型之特征檢送相關數據。
6. 若經評估,可用執(zhí)行長期儲存試驗所得之數據,作有限度的外插,以延長藥品架儲期。外插法乃假定相同的降解關系將持續(xù)適用于觀察數據以外的情況。此評估應依:所知的降解機轉;加速試驗之結果;任何數學模式之適合性;批次量;及安定性的支持性資料18等而定。
7. 任一評估除效價測定外,應包括降解產物的量及其他適當的特性。若情況允許時,應注意質量平衡19及不同的安定性與降解情形之變化。
8. 若長期試驗數據結果,顯示出藥品降解及變異程度極小且充分明顯時,可省略正式的統(tǒng)計分析。
(三)標示
標示之儲存溫度需量化。若有短期溫濕度偏離的安定性試驗支持,產品可適當地標示儲存溫度之范圍。必要時可標明特別之儲存規(guī)定。
(四)安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20
1. 在實施安定性試驗以前,需先建立合適之具安定性指標的分析方法(stability indicating method)。
2. 確效需包括以下各項特性:
(1)系統(tǒng)適用性(System suitability)
(2)專一性(Specificity)
(3)準確度(Accuracy)
(4)精密度(Precision)
(5)線性(Linearity)
(6)范圍(Range)
(7)不純物及降解物之最低定量濃度(Quantitation limit,QL)
3. 確效需經合適之統(tǒng)計分析。
(五)其他
必要時應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。
四、新劑型、新劑量與學名藥
1. 使用先導性規(guī)模一批,申請時應檢附六個月加速及十二個月長期試驗的前六個月資料,據此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準。在核準領證時,則需補繳十二個月之長期試驗資料。若申請時,送審數據已包含達保存期限之長期試驗資料,可免除加速試驗。
2. 加速試驗若有顯著變化產生時,應追加中間試驗。申請查驗登記需中間試驗時,應檢附中間試驗至少前六個月之數據。在核準領證時,則需補足中間試驗十二個月之資料。
3. 加速及長期試驗之實驗設計、測試項目及規(guī)格、儲存條件、試驗間隔、包裝及影響安定性因子選擇,應符合新藥之相關規(guī)定。標示及安定性試驗指標之分析方法及其方法的認定,亦應符合新藥之相關規(guī)定。
4. 核準上市后之前三批量產產品,必須依照查驗登記核準時,相同之安定性試驗計劃書進行長期試驗。若廠商欲延長有效期間,則需有三批實際量產后之長期試驗數據數據為依據,并需留存該資料備查。
5. 核準后,歷年安定性試驗之書面作業(yè)數據及實驗數據等應依cGMP之規(guī)定保留備查。
6. 必要時,應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。
五、詞匯與附注
1. 有效期間(Expiration date):標示在藥品容器外之日期,該時間是一產品批次,在特定的儲存條件下,于核準之架儲期內,能符合規(guī)格。過期則不能使用。
2. 藥品 (Drug product):供上市的最終直接包裝之劑型。
3. 劑型(Dosage form):藥劑產品之形式(如:錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液),通常含原料藥(Drug substance),但不一定要有賦形劑。原料藥(Drug substance)為未經配方的藥物,可經與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑(Excipient)為任何劑型中,除原料藥(活性成分)以外的其他物質。
4. 加速試驗 (Accelerated testing):借著使用較嚴苛的儲存條件當作正式安定性試驗的一部份,以加速藥品化學性之降解和物理性之變化的一種試驗設計。
加速試驗的數據,亦可用于評估長期試驗之化學變化。且可評估于標示儲存條件之外(如:運銷時可能遭到短暫脫離標示之儲存條件)對安定性之影響。加速試驗的物理變化之研究結果,或僅作為安定性之參考。
5. 長期試驗(Long term testing):在建議儲存條件下,欲標示藥品的架儲期時,所須進行之安定性試驗。
6. 量產批次(Production batch):依登記申請案中,所指定的生產設施中之生產設備,所制造的藥品批次。
7. 架儲期(Shelf-life,亦即有效期間expiration dating period):藥品在標示于容器上之儲存條件下,符合其架儲期規(guī)格的期間。
8. 先導性規(guī)模(Pilot scale):藥品之制程,可充分代表和仿真將應用于生產規(guī)模的批次。對學名藥品、新劑型或新劑量而言,其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產規(guī)模。較小批量的先導性規(guī)模其意為先導性批量的1/2~1/4。
9 規(guī)格(Specification):綜合物理,化學,生物,微生物試驗和規(guī)格,以決定藥品的放行(放行規(guī)格)或在整個架儲期的可用性的架儲期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲期規(guī)格可以有不同。
10. 儲存條件之耐受性 (Storage condition tolerances):正式安定性試驗中,儲存設備之溫度和相對濕度的可接受變動范圍。此儲存設備應監(jiān)測其實際的溫度和濕度。打開儲存設備所造成的短期溫濕度變動是可接受的。因設備因素造成之偏離,若會影響到安定性結果,則應詳述之。超出原定耐受性二十四小時以上的偏離(Excursions),應詳述且評估其影響。
11. 中間試驗(Intermediate testing):在
12 顯著變化:
(1)效價比初期值減少5%;或用生物學或免疫學試驗方法,效價不符合其規(guī)格;
(2)任何降解產物超過其規(guī)格;
(3)外觀、物理性和功能試驗(如:顏色、相分離、再懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸)不符合其規(guī)格。然而,在加速條件下,某些物理特性的變化(如栓劑的軟化、乳膏的融化等)是可預期的,規(guī)格或可寬松一些;
(4)酸堿度不符合其規(guī)格或;
(5)溶離試驗有12個劑型單元不符合其規(guī)格。
13. 藥品虐待試驗(Stress testing of drug product):用以評估藥品在嚴苛條件下反應的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產品的試驗(如:計量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產品)。
14. 半透性容器(Semi-permeable containers):可讓溶劑(水)通過,但不使溶質通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)容器,大型輸注液(large volume parenterals),LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器(Impermeable containers) 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。
15. 容器封蓋系統(tǒng)(Container closure system):連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成(primary packaging component)和擬對藥品提供更進一步保護的間接包裝組件!赴b系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。
16. 矩陣試驗(Matrixing):安定性試驗之時程中,于特定時間點的試驗,選擇實驗因素中一部分組合之樣本,而在下一個時間點,則選擇實驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項,每一個部分組合的樣本,均可被測試到。此設計系假設每一受測的部分組合之安定性,均可代表所有樣本在一既定的時間點之安定性。應清楚界定藥品的不同樣本,包括如:不同批次、不同含量、相同材質的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質與大小都不同。所有批次在起始及最后時間點均需測試。廠商在使用此試驗時,應有科學根據。
17. 籃狀試驗(bracketing):安定性試驗之全部時程中,僅測試某些因素之兩極端(extreme)的樣本(如效價高低、包裝大小)。此實驗設計系假設位于該因素之中間樣本的安定性試驗,可被兩極端值的樣本之安定性試驗所代表。若于材質相同的容器封蓋系統(tǒng),對含量組成相同或接近之配方,可就充填量的不同,運用籃狀實驗設計。廠商在使用此試驗時,應有科學根據。
18. 支持性資料(Supporting data):可支持分析步驟,架儲期和儲存標示的非正式安定性數據。包括:
(1) 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。
(2) 非用于上市的容器封蓋研究之資料。
(3) 其他科學性的理論說明。
19. 質量平衡(Mass balance):將分析后之藥物含量值和其降解產物含量值的總和,可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限(margin of analytical error)之接近程度。
20. 安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20
參照"分析確效作業(yè)指導手冊"辦理。
(4)精密度(Precision)
(5)線性(Linearity)
(6)范圍(Range)
(7)不純物及降解物之最低定量濃度(Quantitation limit,QL)
3. 確效需經合適之統(tǒng)計分析。
(五)其他
必要時應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。
四、新劑型、新劑量與學名藥
1. 使用先導性規(guī)模一批,申請時應檢附六個月加速及十二個月長期試驗的前六個月資料,據此可獲得最多兩年之暫定有效期間的核準。在核準領證時,則需補繳十二個月之長期試驗資料。若申請時,送審數據已包含達保存期限之長期試驗資料,可免除加速試驗。
2. 加速試驗若有顯著變化產生時,應追加中間試驗。申請查驗登記需中間試驗時,應檢附中間試驗至少前六個月之數據。在核準領證時,則需補足中間試驗十二個月之資料。
3. 加速及長期試驗之實驗設計、測試項目及規(guī)格、儲存條件、試驗間隔、包裝及影響安定性因子選擇,應符合新藥之相關規(guī)定。標示及安定性試驗指標之分析方法及其方法的認定,亦應符合新藥之相關規(guī)定。
4. 核準上市后之前三批量產產品,必須依照查驗登記核準時,相同之安定性試驗計劃書進行長期試驗。若廠商欲延長有效期間,則需有三批實際量產后之長期試驗數據數據為依據,并需留存該資料備查。
5. 核準后,歷年安定性試驗之書面作業(yè)數據及實驗數據等應依cGMP之規(guī)定保留備查。
6. 必要時,應檢附主管機關所要求之安定性相關資料。
五、詞匯與附注
1. 有效期間(Expiration date):標示在藥品容器外之日期,該時間是一產品批次,在特定的儲存條件下,于核準之架儲期內,能符合規(guī)格。過期則不能使用。
2. 藥品 (Drug product):供上市的最終直接包裝之劑型。
3. 劑型(Dosage form):藥劑產品之形式(如:錠劑、膠囊劑、溶液劑、乳液),通常含原料藥(Drug substance),但不一定要有賦形劑。原料藥(Drug substance)為未經配方的藥物,可經與賦形劑配方后制造出一劑型。賦形劑(Excipient)為任何劑型中,除原料藥(活性成分)以外的其他物質。
4. 加速試驗 (Accelerated testing):借著使用較嚴苛的儲存條件當作正式安定性試驗的一部份,以加速藥品化學性之降解和物理性之變化的一種試驗設計。
加速試驗的數據,亦可用于評估長期試驗之化學變化。且可評估于標示儲存條件之外(如:運銷時可能遭到短暫脫離標示之儲存條件)對安定性之影響。加速試驗的物理變化之研究結果,或僅作為安定性之參考。
5. 長期試驗(Long term testing):在建議儲存條件下,欲標示藥品的架儲期時,所須進行之安定性試驗。
6. 量產批次(Production batch):依登記申請案中,所指定的生產設施中之生產設備,所制造的藥品批次。
7. 架儲期(Shelf-life,亦即有效期間expiration dating period):藥品在標示于容器上之儲存條件下,符合其架儲期規(guī)格的期間。
8. 先導性規(guī)模(Pilot scale):藥品之制程,可充分代表和仿真將應用于生產規(guī)模的批次。對學名藥品、新劑型或新劑量而言,其規(guī)模為10,000單位或1/10以上生產規(guī)模。較小批量的先導性規(guī)模其意為先導性批量的1/2~1/4。
9 規(guī)格(Specification):綜合物理,化學,生物,微生物試驗和規(guī)格,以決定藥品的放行(放行規(guī)格)或在整個架儲期的可用性的架儲期規(guī)格。放行規(guī)格與架儲期規(guī)格可以有不同。
10. 儲存條件之耐受性 (Storage condition tolerances):正式安定性試驗中,儲存設備之溫度和相對濕度的可接受變動范圍。此儲存設備應監(jiān)測其實際的溫度和濕度。打開儲存設備所造成的短期溫濕度變動是可接受的。因設備因素造成之偏離,若會影響到安定性結果,則應詳述之。超出原定耐受性二十四小時以上的偏離(Excursions),應詳述且評估其影響。
11. 中間試驗(Intermediate testing):在
12 顯著變化:
(1)效價比初期值減少5%;或用生物學或免疫學試驗方法,效價不符合其規(guī)格;
(2)任何降解產物超過其規(guī)格;
(3)外觀、物理性和功能試驗(如:顏色、相分離、再懸浮性、結塊性、硬度、劑量傳輸)不符合其規(guī)格。然而,在加速條件下,某些物理特性的變化(如栓劑的軟化、乳膏的融化等)是可預期的,規(guī)格或可寬松一些;
(4)酸堿度不符合其規(guī)格或;
(5)溶離試驗有12個劑型單元不符合其規(guī)格。
13. 藥品虐待試驗(Stress testing of drug product):用以評估藥品在嚴苛條件下反應的研究。此試驗包括光的安定性試驗和某些特定產品的試驗(如:計量吸入劑、乳膏劑、乳劑、需冷藏之水性液劑產品)。
14. 半透性容器(Semi-permeable containers):可讓溶劑(水)通過,但不使溶質通過的容器。包括塑料袋及低密度之聚乙烯(low density polyethylene, LDPE)容器,大型輸注液(large volume parenterals),LDPE之安瓿、瓶、小瓶等。而不透性容器(Impermeable containers) 為可提供對氣體或溶劑永久屏障的容器。
15. 容器封蓋系統(tǒng)(Container closure system):連同封裝和保護劑型的包裝組件之總稱。包括直接包裝組成(primary packaging component)和擬對藥品提供更進一步保護的間接包裝組件!赴b系統(tǒng)」與「容器封蓋系統(tǒng)」同義。
16. 矩陣試驗(Matrixing):安定性試驗之時程中,于特定時間點的試驗,選擇實驗因素中一部分組合之樣本,而在下一個時間點,則選擇實驗因素中的另一部分組合之樣本。對所有變項,每一個部分組合的樣本,均可被測試到。此設計系假設每一受測的部分組合之安定性,均可代表所有樣本在一既定的時間點之安定性。應清楚界定藥品的不同樣本,包括如:不同批次、不同含量、相同材質的容器封蓋系統(tǒng)但大小不同及容器封蓋系統(tǒng)的材質與大小都不同。所有批次在起始及最后時間點均需測試。廠商在使用此試驗時,應有科學根據。
17. 籃狀試驗(bracketing):安定性試驗之全部時程中,僅測試某些因素之兩極端(extreme)的樣本(如效價高低、包裝大。。此實驗設計系假設位于該因素之中間樣本的安定性試驗,可被兩極端值的樣本之安定性試驗所代表。若于材質相同的容器封蓋系統(tǒng),對含量組成相同或接近之配方,可就充填量的不同,運用籃狀實驗設計。廠商在使用此試驗時,應有科學根據。
18. 支持性資料(Supporting data):可支持分析步驟,架儲期和儲存標示的非正式安定性數據。包括:
(1) 早期研究藥物合成途徑之批次、使用小批量之材料、非用于上市的配方資料。
(2) 非用于上市的容器封蓋研究之資料。
(3) 其他科學性的理論說明。
19. 質量平衡(Mass balance):將分析后之藥物含量值和其降解產物含量值的總和,可看出其和初始值的100%和分析誤差的極限(margin of analytical error)之接近程度。
20. 安定性試驗指標之分析方法及其方法的確效20
參照"分析確效作業(yè)指導手冊"辦理。